Рольангиогенных и провоспалительных факторов в развитии наружного генитального эндометриоза Кондратьева Полина Георгиевна
Диссертация, - 15у.е., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья
Автореферат - 6 у.е., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников
Кондратьева Полина Георгиевна. Рольангиогенных и провоспалительных факторов в развитии наружного генитального эндометриоза : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.01 / Кондратьева Полина Георгиевна; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии РАМН"].- Санкт-Петербург, 2010.- 121 с.: ил.
Введение к работе
Актуальность темы. Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является распространенным заболеванием, частота которого достигает 50% среди женщин репродуктивного возраста. В 30-60% случаев заболевание сочетается с бесплодием (Давыдов А.И. и соавт., 2003, Адамян Л.В. и соавт., 2006, Ищенко А.И. и соавт., 2008). Клинические симптомы НГЭ часто рассматриваются специалистами как проявления воспалительных заболеваний органов малого таза и являются поводом к необоснованному назначению антибактериальной терапии, физиотерапевтического лечения, нередко провоцирующего прогрессирование основного заболевания.
В то же время, морфологические проявления НГЭ, по мнению ряда авторов, позволяют относить эндометриоз к категории опухолевых процессов (Gazvani R. et.al, 2002; McCarty M.F. et al, 2003; Brack S.S. et al, 2004). Ha фоне наружного генитального эндометриоза неоплазии развиваются в 11-24% случаев (Баскаков В.П. и соавт., 2001; Ness R.B. et al., 2000). В связи с этим при интраоперационном выявлении эндометриом яичников объем оперативного вмешательства нередко расширяется, в том числе и у женщин репродуктивного возраста. Кроме того, используемые комплексные схемы лечения НГЭ ожидаемый терапевтический эффект оказывают не всегда.
Большое количество работ посвящено изучению патогенеза наружного генитального эндометриоза, однако причины имплантации ткани эндометрия за пределами его обычной локализации, на брюшине органов малого таза, до конца не ясны. При этом гетеротопичные клетки не подвергаются элиминации, а, напротив, становятся активными и проявляют повышенную способность к пролиферации, имплантации в брюшной полости и образованию эндометриоидных гетеротопий (Савицкий Г.А., 1997; Donnez J. et al, 1998; Tailor R.N. et al, 2002; Groothuis P.G. et al, 2005).
Брюшная полость не является нейтральной средой и в ответ на внедрение гетеротопичных клеток возникает местная реакция брюшины,
которая носит преимущественно неспецифический воспалительный характер. Большое влияние на эти процессы оказывают ростовые факторы и факторы воспаления в перитонеальной жидкости. Вокруг гетеротопий обнаружено достоверное увеличение числа тканевых базофилов (Алиханова З.М., 1991), повышение активности нейтрофилов и макрофагов (Lin Y.J. et al., 2006), что приводит к стимуляции воспалительной реакции и ангиогенеза на ранних стадиях развития НГЭ. Хемокины, цитокины и факторы роста, продуцируемые эндометриальными, мезенхимальными и эндотелиальными клетками, играют важную роль в физиологии и патологии женской репродуктивной системы. Они оказывают влияние на процессы ангиогенеза, апоптоза, пролиферации и дифференцировки клеток в эндометрии (Кошпскх P.R. et al, 1998; Groothuis P.G. et al, 2005, Lashke M.V. et al, 2007). Однако динамика локальной продукции данных факторов при эндометриозе до конца не изучена, их определение очевидно актуально для оценки прогноза заболевания и его рецидивов, а также для выработки стратегии эффективного лечения пациенток с НГЭ.
Цель настоящей работы состояла в оценке роли факторов ангиогенеза, провоспалительных цитокинов и хемокинов в развитии и прогрессировании наружного генитального эндометриоза.
В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:
1. Оценить содержание проангиогенных факторов VEGF, FGF и
ангиогенина в перитонеальной жидкости и сопоставить с экспрессией этих
факторов в ткани эндометриоидных гетеротопий у больных НГЭ различной
степени тяжести.
2. Определить уровень хемокинов RANTES, IL-8, MIG, МСР-1, IP-10 в
перитонеальной жидкости и уточнить особенности экспрессии этих факторов
в ткани эндометриоидных гетеротопий у больных НГЭ различной степени
тяжести.
3. Оценить содержание провоспалительных факторов TNFa, IFNy, IL-6
и IL-4 и противовоспалительного цитокина IL-10 в перитонеальной жидкости
больных гГГЭ различной степени тяжести.
4. Провести иммуногистохимический анализ и охарактеризовать
особенности экспрессии ангиогенных факторов VEGF и FGF в
эндометриоидных гетеротопиях.
5. Сопоставить особенности клинических проявлений заболевания с
характером продукции провоспалительных и ангиогенных факторов в
перитонеальной жидкости и морфологическим строением гетеротопий у
женщин с НГЭ.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведена комплексная оценка экспрессии проангиогенных и антиангиогенных, провоспалительных и противовоспалительных факторов в перитонеальной жидкости и эндометриоидных гетеротопиях больных ЕГГЭ различной степени тяжести.
Обнаружено нарушение баланса ангиогенных и провоспалительных факторов в перитонеальной жидкости больных ЕГГЭ в соответствии со степенью тяжести течения заболевания.
Установлено, что ведущий ангиогенный фактор VEGF при ЕГГЭ стимулирует ангиогенез на системном и локальном уровнях, в то время как FGF действует локально, непосредственно в эндометриоидном очаге.
Ангиогенный потенциал «красных» эндометриоидных гетеротопий выражен сильнее, чем в перитонеальной жидкости больных ЕГГЭ и характеризуется высоким содержанием изученных ангиогенных факторов. Выявлены особенности распределения ангиогенных факторов непосредственно в ткани эндометриоидных гетеротопий.
Практическая значимость работы
Перитонеальная жидкость является важным объектом исследования для оценки ангиогенных, провоспалительных факторов, а также маркеров развития соединительной ткани, что может быть использовано для раннего
прогнозирования рецидивов наружного генитального эндометриоза и развития спаечной болезни, а также для подбора селективной иммуномодулирующей терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. У больных НГЭ в перитонеальной жидкости и эндометриоидных
гетеротопиях имеет место изменение баланса ангиогенных,
провоспалительных, антиангиогенных и противовоспалительных факторов
соответственно тяжести течения заболевания, их последовательное
взаимодействие определяет развитие, прогрессирование и рецидивирование
НГЭ.
2. Уровень ангиогенного и провоспалительного потенциала
перитонеальной жидкости больных НГЭ коррелирует со степенью тяжести
заболевания, антиангиогенный и противовоспалительный потенциал в
исследуемой жидкости значительно снижен.
В перитонеальной жидкости больных НГЭ уровень изученных хемокинов RANTES, IL-8, MIG, MCP-1, IP-10 достоверно выше, чем у здоровых женщин. Содержание хемокинов в перитонеальной жидкости и эндометриоидных гетеротопиях зависит от степени тяжести наружного генитального эндометриоза и коррелирует с клиническими проявлениями НГЭ.
При НГЭ VEGF обладает системным действием, отвечая за экспансию сосудистой сети в объеме гетеротопии, a FGF является локальным активатором неоангиогенеза и присутствует в значимых концентрациях непосредственно в эндометриоидных очагах.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Работа выполнена в гинекологическом отделении с операционным блоком (руководитель отделения - д.м.н., проф. В.Ф. Беженарь), в отделении гинекологической эндокринологии (руководитель отдела эндокринологии репродукции - з.д.н. РФ, проф. В.В. Потин), в лаборатории иммунологии с группой по диагностике СПИД (зав. лаборатории - д.м.н., проф. С.А.
Сельков) и патологоанатомическом отделении (руководитель отделения -з.д.н. РФ., проф. И.М. Кветной) НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Результаты работы доложены на X и XII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» в 2006 и 2009 году. Результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую практику гинекологического отделения с операционным блоком, научно-поликлинического отделения и лаборатории иммунологии НИИАГ имени Д.О. Отта СЗО РАМН, отделения гинекологии городской больницы № 17, используются в учебном курсе для студентов V, VI курса и слушателей постдипломного образования кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета СПбГУ. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 16 рисунками. В библиографический указатель включено 218 наименований, из них 34 работы принадлежит отечественным авторам, 184 - зарубежным.
