Автоимунизация. Аутоиммунные болезни соединительной ткани
Автоимунизация - это состояние перманентного пребывания в крови аутоантител и автореактивных лимфоцитов, направленных против собственных антигенов хозяина, вызываемое врожденными или приобретенными дефектами иммунного ответа. Аутоиммунная патология соединительной ткани очень распространена и характеризуется постоянно прогрессирующим течением. Это иммунозависимые воспалительные заболевания, в основе которых лежит локальное и системное повреждение соединительной ткани различных органов и систем. Чаще всего эти болезни называют ревматическими. В основе аутоиммунного воспаления при ревматических заболеваниях лежит ряд иммунных процессов, которые регулируются цитокинами. В их патогенезе преобладает активация Тh1, которые синтезируют IL-2, IL-8, IL-17 и IFN-. Патогенетическое значение имеет гиперпродукция провоспалительных цитокинов моноцитарно-макрофагального происхождения - TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, которая преобладает над синтезом провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10, TGF-, антагониста IL-1 ), синтезируемых Тh2. Под влиянием цитокинов, продуцируемых активированными Тh, пролиферируют и дифференцируются В-лимфоциты, усиленно и неуправляемо синтезируют аутоантитела.
Основным доминирующим механизмом развития аутоиммунных заболеваний является антителозависимый механизм. Аутоантитела, особенно антинуклеарные, относятся к лабораторным диагностическим критериям таких аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия.
Ревматоидный артрит (РA) - системное воспалительное заболевание соединительной ткани, встречающееся в популяции с частотой 0,5-1%. Его параметры включают: клинические признаки артрита; продукцию аутоантител, в первую очередь, антител против цитруллинированных пептидов (aCCP) и Fc фрагмента иммуноглобулина G (Ig G) - ревматоидного фактора (RF). Артрит ревматоидного генеза характеризуется персистирующим воспалением синовиальной жидкости, содержащей синовиоциты, лейкоциты, макрофаги, активированные T-и B-лимфоциты, дендритные клетки и нейтрофилы. Роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА является ключевой. Кроме того, в данном патологическом процессе участвуют синовиальные макрофаги, фибробласты и другие лимфоциты, апоптоз которых имеет решающее значение. В последнее время появились данные о том, что развитие воспаления при РА обусловлено неполноценным апоптозом. Поскольку основой аутоиммунных заболеваний является потеря толерантности к собственным антигенам, вследствие чего происходит синтез аутоантител, апоптоз - это источник собственных антигенов. Патологический процессинг апоптозных клеток может способствовать продукции аутоантител. Дефекты в функции Т-лимфоцитов могут привести к выживанию потенциально автореактивных провоспалительных клеток. В результате потери способности иммунной системы элиминировать активированные клетки пролонгируется эффекторная функция Т-лимфоцитов - при содействии их лиганда CD40 выживают аутоантитела-продуцирующие В-лимфоциты и выделяются провоспалительные цитокины из макрофагов.
Системная красная волчанка (СКВ) - комплексное аутоиммунное заболевание, характеризующееся продукцией антинуклеарных аутоантител и привлечением к клиническому процессу ряда органов и систем с яркими клиническими манифестациями (нефрит, неврологические нарушения, тромбозы, артриты и др.). В основном СКВ поражает опорно-двигательную систему, преимущественно у женщин. Характерной особенностью этого заболевания является продукция патогенных аутоантител, специфичных к таким нуклеарным антигенам, как рибонуклеопротеины и хроматин. Аутоантитела откладываются в органах-мишенях (почках, сердце и мозге) и могут вызвать воспаление, что приводит к повреждению ткани.
Триггер СКВ - комплекс генетических, экзогенных и гендерных факторов. Преимущественно заболевание начинается у женщин в репродуктивном возрасте. У больных производится широкий спектр органонеспецифичных аутоантител. Активированные in vivo Т-лимфоциты у пациенток с СКВ определенным образом влияют на автореактивные В-лимфоциты. Дисфункция Т-лимфоцитов связана с патологической экспрессией сигнальных молекул, дефектами путей передачи сигналов и перманентными митохондриальными нарушениями. Вследствие этого снижается апоптоз Т-лимфоцитов у больных СКВ и усиливается их некроз. Лизаты некротических Т-клеток активируют дендроциты, что вызывает повышенную продукцию -IFN, развитие воспаления и продукцию антинуклеарных антител. Дифференцировки В-лимфоцитов являются частью процесса поддержки толерантности к собственным антигенам. Если В-лимфоциты не подлежат отрицательной селекции, они могут превратиться в потенциально патогенные зрелые В-лимфоциты. У больных СКВ зрелые В-лимфоциты являются гиперреактивными и могут стимулировать автоимунизацию, выделяя цитокины и взаимодействуя с автореактивными Т-лимфоцитами или патогенами, которые перекрестно реагируют на автоантигены. По сравнению с В-лимфоцитами здоровых лиц они синтезируют большое количество аутоантител. Системная склеродермия - это системное заболевание соединительной ткани с фиброзом и дегенеративными изменениями в коже и других внутренних органах. Вследствие иммунного воспаления происходят диффузные изменения соединительной ткани - утолщения стенок капилляров, затвердения и уплотнения кожи вследствие избыточного образования и перекрестного связывания коллагена. Для системной склеродермии характерны как микроваскулярные нарушения (телеангиэктазии), так и повреждения более крупных сосудов (синдром Рейно), а также фиброзные дегенеративные изменения различных внутренних органов (сердца, легких, почек, органов гастроинтестинального тракта). Женщины болеют в четыре раза чаще мужчин.
Синдром Шегрена - это симптомокомплекс неизвестной этиологии, встречается преимущественно у женщин среднего и старшего возраста. Он характеризуется триадой симптомов: сухим кератоконъюнктивитом (совмещенным или не связанным с увеличением слезных желез), ксеростомией (объединенной или не связанной с увеличением слюнных желез) и поражением соединительной ткани (чаще всего это РА, иногда СКВ, системная склеродермия или полиомиозит). Синдром Шегрена имеет аутоиммунный генез.
